本周hzangs在最新文獻中選取了15篇分享給大家，第1篇文章介紹了一種用於遞送mRNA至神經元的工程化細胞外囊泡製備策略；第2篇文章綜述了細胞外囊泡在疾病診斷治療中的研究進展；第3篇文章介紹了細胞外囊泡能夠傳遞炎症線粒體從而誘導急性胰腺炎中的胰腺β細胞死亡；第6篇文章研究了細胞外囊泡在胰腺生理和癌症病理中介導的信號傳遞功能；第9篇文章介紹了工程化M2細胞來源細胞外囊泡用於治療動脈粥樣硬化；第10篇報道綜述了細胞外囊泡在白血病中的研究進展。

1.Extracellular vesicles incorporating retrovirus-like capsids for the enhanced packaging and systemic delivery of mRNA into neurons. 

細胞外囊泡結合了逆轉錄病毒樣衣殼，用於增強mRNA 的包裝和全身遞送到神經元。

[Nat Biomed Eng] PMID: 38374224

摘要：血腦屏障 (BBB) 限制信使 RNA (mRNA) 向患病神經元的全身遞送。儘管白細胞來源的細胞外囊泡（EV）可以在炎症部位穿過血腦屏障，但很難有效地將長mRNA加載到EV中並增強其神經元攝取。在這裏，韦德国际表明，顺利获得改造白細胞以產生包含逆轉錄病毒樣mRNA 包裝衣殼的 EV，可以增強 mRNA 包裝到白細胞來源的 EV 中以及神經元對 EV 的內吞作用。韦德国际用編碼衣殼形成活性調節的細胞骨架相關 (Arc) 蛋白以及衣殼穩定 Arc 5'非翻譯區 RNA 元件的 DNA 或 RNA 轉染永生化和原代骨髓來源的白細胞。這些工程化的 EV 繼承了供體白細胞的內皮粘附分子，將內源性包膜蛋白募集到其表面，穿過血腦屏障，進入神經炎症部位的神經元。EV 由自體供體白細胞產生，具有免疫惰性，可增強低度慢性神經炎症小鼠模型中神經元對包裝mRNA 的攝取。

2.Extracellular vesicles as tools and targets in therapy for diseases. 

細胞外囊泡作為疾病治療的工具和靶標。

[Signal Transduct Target Ther] PMID: 38311623

摘要：細胞外囊泡 (EV) 是分泌到細胞外空間的納米大小的膜結構。它們表現出不同的大小、內容和表面標記，並且在正常和病理條件下從細胞中普遍釋放。人血清是這些 EV 的豐富來源，但從血清蛋白和非 EV 脂質顆粒中分離它們提出了挑戰。這些囊泡遠距離運輸各種細胞成分，如蛋白質、mRNA、miRNA、DNA 和脂質，影響許多生理和病理事件，包括腫瘤微環境 (TME) 內的事件。它們在細胞通信中的關鍵作用使得細胞外囊泡成為治療劑、藥物輸送系統和疾病生物標誌物的有希望的候選者。特別是在癌症診斷中，EV 檢測可以為早期識別鋪平道路，並给予作為診斷生物標誌物的潛力。此外，各種 EV 亞型正在成為靶向藥物輸送工具，凸顯了它們潛在的臨床意義。為了診斷和治療目的而對非侵入性生物標誌物監測生物過程的需求仍未得到滿足。利用細胞外囊泡的獨特組成可以在未來開啟先進的診斷和治療途徑。在這篇綜述中，韦德国际詳細討論了 EV 在各種疾病中的作用，包括癌症（包括頭頸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和肝細胞癌）、神經退行性疾病、糖尿病、病毒感染、自身免疫性和腎臟疾病，並強調分子診斷和藥物輸送方面的潛在進步。

3.Transfer of inflammatory mitochondria via extracellular vesicles from M1 macrophages induces ferroptosis of pancreatic beta cells in acute pancreatitis. 

M1 巨噬細胞顺利获得細胞外囊泡轉移炎症線粒體可誘導急性胰腺炎中胰腺 β 細胞的鐵死亡。

[J Extracell Vesicles] PMID: 38320981

摘要：細胞外囊泡（EV）不僅對疾病的發病機制產生重大影響，而且對其治療干預也產生重大影響，這取決於在其起源細胞中觀察到的差異。線粒體可以顺利获得EV在細胞之間運輸以促進病理變化。在這項研究中，韦德国际發現源自 M1 巨噬細胞 (M1-EV) 的 EV（封裝炎症線粒體）可以穿透胰腺 β 細胞。炎症線粒體與胰腺β細胞的線粒體融合，導致脂質過氧化和線粒體破壞。此外，線粒體 DNA (mtDNA) 片段被釋放到細胞質中，激活 STING 通路並最終誘導細胞凋亡。脂肪源性幹細胞 (ADSC) 釋放的 EV 在抑制M1 巨噬細胞反應方面具有潛力。隨後，利用 F4/80 抗體對ADSC-EV 進行修飾，以特異性靶向巨噬細胞，旨在治療體內胰腺 β 細胞的鐵死亡。總之，韦德国际的數據進一步證明，M1表型巨噬細胞分泌的EV在β細胞鐵死亡中起主要作用，並且修飾的ADSC-EV作為靶向遞送至巨噬細胞的載體表現出巨大的開發潛力。

4.The role of extracellular vesicle fusion with target cells in triggering systemic inflammation.

細胞外囊泡與靶細胞融合在引發全身炎症中的作用。

[Nat Commun] PMID: 38326335

摘要：細胞外囊泡 (EV) 顺利获得將生物活性分子從供體細胞轉移到受體細胞，在細胞間通訊中發揮着至關重要的作用。因此，EV 融合會導致細胞功能的調節，並對受體細胞的生理和病理過程產生影響。本研究探討了 EV融合對細胞炎症信號反應的影響。韦德国际的研究結果表明，融合使無反應的細胞容易受到炎症信號的影響，NF-kB激活增加和炎症介質釋放就證明了這一點。突觸融合蛋白結合蛋白 1 對於細胞內信號傳導的合併和激活至關重要。隨後的分析表明，細胞外囊泡將其功能活躍的受體轉移到靶細胞，使它們容易處於無反應的狀態。EV 與其激動劑複合，不需要進一步刺激靶細胞即可觸發 NF-kB 的動員。雖然受體拮抗劑無法抑制 NF-kB 激活，但用肝素阻斷 EV 與其靶細胞之間的融合可減輕接受 EV 攻擊的小鼠的炎症。

5.Chimeric Exosomes Functionalized with STING Activation for Personalized Glioblastoma Immunotherapy. 

顺利获得 STING 激活功能化的嵌合外泌體用於個性化膠質母細胞瘤免疫治療。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38072677

摘要：現有癌症疫苗的一個關鍵挑戰是協調抗原呈遞細胞（APC）內富含抗原的供給和最佳抗原呈遞功能的需求。在這裏，使用負載干擾素基因刺激劑激動劑(STING) 的樹突狀細胞 (DC)-腫瘤雜交細胞衍生的嵌合外泌體(DT-Exo-STING)開發了一種補充免疫治療策略，以最大限度地提高腫瘤特異性 T 細胞免疫。這些嵌合載體配備有廣譜抗原複合物，可顺利获得直接自我呈現和間接 DC-T 免疫刺激途徑引發強大的 T 細胞介導的炎症。與現成的環二核苷酸（CDN）遞送技術相比，這種嵌合外泌體輔助遞送策略具有出色的組織歸巢能力，甚至可以跨越棘手的血腦屏障（BBB），以及所需的細胞質進入能力。增強 STING 激活信號傳導。這種納米疫苗驅動的 STING 激活改善了抗原呈遞性能，進一步增強了腫瘤特異性 T 細胞免疫反應。因此，DT-Exo-STING 將免疫抑制性膠質母細胞瘤微環境逆轉為促炎、殺腫瘤狀態，導致顱內原發病變幾乎消失。值得注意的是，利用自體腫瘤組織生產個性化 DT-Exo-STING 疫苗的升級選擇可提高對免疫檢查點阻斷 (ICB) 治療的敏感性，並發揮系統免疫記憶來防止術後神經膠質瘤復發。這些發現代表了膠質母細胞瘤免疫治療的一種新興方法，值得在臨床領域進一步探索性开展。

6.Exosomes define a local and systemic communication network in healthy pancreas and pancreatic ductal adenocarcinoma.

外泌體定義了健康胰腺和胰腺導管腺癌中的局部和全身通訊網絡。

[Nat Commun] PMID: 38383468

摘要：胰腺導管腺癌 (PDAC) 是一種致命疾病，需要掌握其生物學才能進行有效治療。外泌體與癌症有關，但人們對生命系統中的外泌體知之甚少。在這裏，韦德国际使用基因工程小鼠模型（ExoBow）繪製健康胰腺和 PDAC 胰腺外泌體在體內的時空分佈圖，以確定其生物學意義。韦德国际發現，在 PDAC 微環境中，癌細胞顺利获得外泌體與癌症相關的成纖維細胞和內皮細胞建立優先通訊路線。後者是健康胰腺中的保守事件。在這兩種情況下抑制外泌體分泌都會增強血管生成，強調它們對血管形成和癌症的貢獻。在 PDAC 中，特定器官作為外泌體通訊最常見的目標，在健康狀態下與胸腺、骨髓、大腦和腸道發生通訊，在 PDAC 中與腎臟、肺和胸腺通訊顯着增加。總之，韦德国际發現外泌體介導有組織的胰腺內和胰腺間通訊網絡，在體內具有調節作用。

7.Engineered exosomes with enhanced stability and delivery efficiency for glioblastoma therapy. 

工程外泌體具有增強的穩定性和遞送效率，可用於膠質母細胞瘤治療。

[J Control Release] PMID: 38382811

摘要：由於血腦屏障（BBB）的限制，化學藥物在膠質母細胞瘤治療中的應用受到嚴重限制。最近，外泌體已被廣泛應用於向大腦輸送藥物。然而，不同細胞來源的外泌體腦靶向效率的差異，以及循環過程中藥物的過早泄漏，仍然限制了治療效果。在這裏，韦德国际設計了一種負載阿黴素（Pep2-Exos-DOX）的功能性寡肽修飾外泌體，用於膠質母細胞瘤治療。由於 BV2 小鼠小膠質細胞系具有良好的 BBB 滲透性，因此被選為外泌體來源。為了避免藥物在循環中釋放，設計了一種氧化還原反應寡肽，將其摻入外泌體膜中，以在循環過程中鎖定藥物。證實了該藥物在膠質母細胞瘤中的富集。藥效學評價顯示Pep2-Exos-DOX具有顯着的抗膠質母細胞瘤活性以及相對的生物安全性。這種用氧化還原反應寡肽修飾的基於外泌體的藥物遞送系統為韦德国际给予了一種治療腦部疾病的新策略。

8.Exosome Heterogeneity Affects the Distal \Barrier-Crossing\" Trafficking of Exosome Encapsulated Quantum Dots.

外泌體異質性影響外泌體封裝量子點的遠端「跨越障礙」運輸。

[ACS Nano] PMID: 38394382"

摘要：納米粒子（NP）的生物活性，包括巨噬細胞的內吞作用以及隨後的細胞內降解和/或釋放、轉移到其他細胞或跨越組織屏障的易位，高度依賴於它們在活生物體中的命運。然而，跨越障礙的易位，特別是納米顆粒的遠端「跨越障礙」運輸，仍不清楚。外泌體（Exo）在細胞間通訊和生物屏障運輸中發揮着至關重要的作用。在這裏，韦德国际報道了ZnCdSe@ZnS 量子點（QD）作為生物醫學應用中納米顆粒的代表，可以穿過血腦屏障並顺利获得主動 Exo 封裝接近小鼠大腦。顺利获得採用多種技術，韦德国际證明QD被巨噬細胞（J774A.1）和腫瘤細胞（HeLa）內化，然後與Exo一起釋放到細胞外環境。Exo 封裝促進了 QD 在體內的遠端跨越障礙運輸，而 Exo 生物發生抑制劑 GW4869 抑制了 4T1-Luc 乳腺癌異種移植小鼠大腦中富集的 QD。有趣的是，Exo 異質性影響包膜量子點的遠端運輸。Exo 源自腫瘤 HeLa 細胞，而不是巨噬細胞，富含具有細胞粘附、細胞遷移、軸突導向和細胞運動功能的功能蛋白，顯示出更好的量子點遠程運輸能力。本研究提出 Exo 作為傳遞外源 NP 穿過遠端屏障的載體，並為 NP 的生物醫學應用和風險評估给予進一步的信息。

9.Engineered M2 macrophage-derived extracellular vesicles with platelet membrane fusion for targeted therapy of atherosclerosis. 

工程化 M2 巨噬細胞衍生的細胞外囊泡與血小板膜融合，用於動脈粥樣硬化的靶向治療。

[Bioact Mater] PMID: 38390527

摘要：動脈粥樣硬化的特徵是動脈中的慢性低度炎症，導致富含脂質的斑塊形成。M2 巨噬細胞來源的細胞外囊泡 (M2EV) 具有抗動脈粥樣硬化治療的巨大潛力。然而，它們的治療效果因其有限的體內靶向能力而受到阻礙。本研究的目的是使用膜融合技術創建 P-M2EV（血小板膜修飾的 M2EV），以模擬血小板和巨噬細胞之間的相互作用。P-M2EV 表現出優異的理化特性，並且 microRNA (miRNA) 測序表明，擠出過程對納米載體攜帶的 miRNA 沒有有害影響。值得注意的是，miR-99a-5p被鑑定為表達水平最高的miRNA，它靶向同源盒A1（HOXA1）的mRNA並在體外有效抑制泡沫細胞的形成。在動脈粥樣硬化低密度脂蛋白受體缺陷小鼠模型中，與常規細胞外囊泡相比，靜脈注射 P-M2EV 顯示出增強的靶向性和對動脈粥樣硬化斑塊的更大浸潤。至關重要的是，P-M2EV成功抑制了動脈粥樣硬化的進展，且不會引起全身毒性。研究結果表明，仿生血小板模擬系統對於臨床治療動脈粥樣硬化具有廣闊的前景。

10.Leukemogenesis occurs in a microenvironment enriched by extracellular microvesicles/exosomes: recent discoveries and questions to be answered. 

白血病發生在富含細胞外囊泡/外泌體的微環境中：最近的發現和有待回答的問題。

[Leukemia] PMID: 38388648

摘要：在單細胞生物中，細胞外微泡（ExMV）是進化過程中最早出現的細胞間通訊平台之一。多細胞生物隨後適應了這種機制。有證據表明，所有類型的細胞都會分泌這些被脂膜包圍的小圓形結構，脂膜可能被配體和受體包裹，與靶細胞相互作用，並在內部藏有包含 RNA 種類、蛋白質、生物活性脂質、信號核苷酸甚至整個細胞器的貨物。ExMV 由正常細胞分泌，而惡性細胞則分泌較高水平，並且它們的負載存在一些差異。一方面，惡性細胞分泌的 ExMV 與微環境中的細胞相互作用，反過來，它們顺利获得「雙向機制」暴露於非白血病細胞分泌的 ExMV。因此，白血病發生在 ExMV 豐富的微環境中發生和進展，這一生物學事實具有病理、診斷和治療意義。韦德国际仍在努力更好地破譯這種有趣的細胞間研讨語言。韦德国际將提出有關該主題的當前觀點，並回顧一些精選的最新發現和論文。

11.Tumour-associated macrophage-derived DOCK7-enriched extracellular vesicles drive tumour metastasis in colorectal cancer via the RAC1/ABCA1 axis.

腫瘤相關巨噬細胞衍生的富含 DOCK7 的細胞外囊泡顺利获得 RAC1/ABCA1 軸驅動結直腸癌的腫瘤轉移。

[Clin Transl Med] PMID: 38385857

摘要：轉移是結直腸癌（CRC）患者死亡的主要原因。本研究探討了腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 在 CRC 轉移中的調節作用。對 TAM 生物標誌物 CD163 進行免疫組織化學 (IHC) 分析，以評估 CRC 中的 TAM 浸潤。建立Transwell實驗和異位肝轉移模型來評估腫瘤細胞的轉移能力。應用 RNA 測序 (RNA-seq) 和液相色譜-質譜 (LC-MS) 來鑑定 CRC 細胞和 TAM 衍生的細胞外囊泡 (EV) 中差異表達的基因和蛋白質。進行膽固醇含量測量、膜流動性測定和染色來評估CRC細胞中的膽固醇流出。韦德国际的結果表明，TAM 浸潤與 CRC 轉移呈正相關。TAM 可以顺利获得 EV 促進 MC-38 和 CT-26細胞的遷移和侵襲。RNA-seq數據顯示，TAM-EVs顺利获得調節ABCA1表達來增加CRC細胞中的膽固醇流出並增強膜流動性，從而影響CRC細胞的運動性。從機制上講，TAM-EV 中包裝的 DOCK7 可以激活 CRC 細胞中的RAC1，隨後顺利获得磷酸化 AKT 和 FOXO1 上調 ABCA1 表達。此外，對肝轉移性 CRC 患者中 ABCA1 的 IHC 分析表明，轉移性肝結節中的 ABCA1 表達顯着高於原發性 CRC 腫瘤。總的來說，韦德国际的研究結果表明，顺利获得 TAM-EV 傳遞的 DOCK7 可以顺利获得 RAC1/AKT/FOXO1/ABCA1 軸調節 CRC 細胞中的膽固醇代謝和 CRC 細胞轉移。因此，DOCK7可能成為控制結直腸癌轉移的新治療靶點。

12.Tumor associated macrophages transfer ceruloplasmin mRNA to fibrosarcoma cells and protect them from ferroptosis. 

腫瘤相關巨噬細胞將銅藍蛋白 mRNA 轉移至纖維肉瘤細胞並保護它們免於鐵死亡。

[Redox Biol] PMID: 38382185

摘要：實體瘤的特點是缺氧區域，容易發生巨噬細胞浸潤。一旦滲透，巨噬細胞就會極化為腫瘤相關巨噬細胞（TAM）以支持腫瘤進展。因此，TAM 和腫瘤細胞之間的串擾是當前開發新型治療策略的重點。這些可能包括誘導鐵和脂質過氧化依賴性細胞死亡形式，稱為鐵死亡。為了研究巨噬細胞-腫瘤細胞串擾，韦德国际將原代人巨噬細胞極化為 TAM 樣表型，將其與 HT1080 纖維肉瘤細胞共培養，並分析腫瘤細胞對鐵死亡誘導的反應。在 TAM 中，銅藍蛋白 mRNA 的表達增加，這是由缺氧誘導因子 2 和信號轉導子和轉錄激活子 1 驅動的。隨後，銅藍蛋白 mRNA 顺利获得細胞外囊泡從 TAM 轉移到 HT1080 細胞。在腫瘤細胞中，mRNA 被翻譯成蛋白質，以保護 HT1080 細胞免受 RSL3 誘導的鐵死亡。從機制上講，這是基於鐵豐度和脂質過氧化的減少。有趣的是，在幼稚巨噬細胞中，缺氧也會誘導銅藍蛋白，並且 HT1080 細胞與缺氧巨噬細胞的共培養再現了在 TAM 共培養物中觀察到的保護作用。總之，TAM 會刺激腫瘤細胞釋放鐵，從而保護它們免受脂質過氧化/鐵死亡的影響。

13.Identification of specific markers for human pluripotent stem cell-derived small extracellular vesicles.

人多能幹細胞來源的小細胞外囊泡特異性標記物的鑑定。

[J Extracell Vesicles] PMID: 38321535

摘要：多能幹細胞衍生的小細胞外囊泡（PSC-sEV）已在多種與衰老相關的退行性疾病中表現出巨大的臨床轉化潛力。PSC-sEV 的表徵對其臨床應用至關重要。然而，PSC-sEV 的具體標記模式仍然未知。在這裏，使用液相色譜串聯質譜法 (LC-MS/MS) 進行蛋白質組分析，對源自兩種典型 PSC 類型（包括誘導多能幹細胞 (iPSC-sEV) 和胚胎幹細胞 (ESC-sEV)）的 sEV 進行了分析，以及顺利获得納米顆粒流式細胞術 (NanoFCM) 進行表面標記表型分析。顺利获得 LC-MS/MS 發現一組多能性相關蛋白在 PSC-sEV 中富集，然後顺利获得蛋白質印跡分析進行驗證。為了研究這些蛋白是否在 PSC-sEV 中特異性表達，採用源自七種非 PSC（非 PSC-sEV）的 sEV 進行分析。結果表明，PODXL、OCT4、Dnmt3a 和 LIN28A 在 PSC-sEV 中特異性富集，但在非 PSC-sEV 中則沒有。然後，顺利获得 NanoFCM 以單顆粒解像度測量用於 PSC 識別的常用表面抗原（SSEA4、Tra-1-60 和 Tra-1-81）和 PODXL，以進行表面標記物識別。結果顯示，PSC-sEVs中PODXL（>50%）和SSEA4（>70%）的陽性率遠高於非PSC-sEVs（<10%）。這些結果顺利获得密度梯度超速離心純化的樣品得到進一步驗證。綜上所述，本研究首次鑑定了一組 PSC-sEV 的特異性標記物，其中 PODXL、OCT4、Dnmt3a 和 LIN28A可以顺利获得 Western Blot 分析檢測，PODXL 和 SSEA4 可以顺利获得 NanoFCM 分析檢測。應用這些特定標記進行 PSC-sEV 鑑定可能會促進 PSC-sEV 的臨床轉化。

14.Triple Hybrid Cellular Nanovesicles Promote Cardiac Repair after Ischemic Reperfusion. 

三重混合細胞納米囊泡促進缺血再灌注後的心臟修復。

[ACS Nano] PMID: 38193813

摘要：再灌注治療背景下心肌缺血/再灌注（I/R）損傷的管理仍然是心血管疾病領域的一個重大障礙。受傷的病灶表現出明顯的特徵，包括壞死細胞的異常積累和隨後的炎症反應，這進一步加劇了心臟功能的損害。在這裏，韦德国际報告了基因工程混合納米囊泡（hNV），其中含有過表達高親和力 SIRPα 變體（SαV-NV）的細胞源性納米囊泡、源自人間充質幹細胞（MSC）的外泌體（EXO）和血小板-衍生納米囊泡（PLT-NV），促進壞死細胞清除並抑制炎症反應。從機制上講，SαV-NV的存在抑制了CD47-SIRPα相互作用，從而促進巨噬細胞對死細胞的吞噬作用，而EXO的成分有助於減輕炎症反應。此外，PLT-NVs賦予hNVs逃避免疫監視並選擇性地針對梗塞區域的能力。在 I/R 小鼠模型中，SαV-NV 和 EXO 的共同給藥顯示出顯着的協同效應，導致第 21 天左心室射血分數 (LVEF) 顯着增強。這些發現強調，hNV 具有在 I/R 模型中減輕心肌炎症、最小化梗塞面積並改善心臟功能，為促進 I/R 後心臟修復给予簡單、安全且穩健的策略。

15.Modification of immune cell-derived exosomes for enhanced cancer immunotherapy: current advances and therapeutic applications. 

修飾免疫細胞衍生的外泌體以增強癌症免疫治療：當前進展和治療應用。

[Exp Mol Med] PMID: 38172594

摘要：癌症免疫療法顺利获得利用人體的免疫系統選擇性地靶向癌細胞，徹底改變了惡性腫瘤的癌症治療方法。儘管取得了顯着的進步，但要實現成功的臨床反應仍然存在挑戰。最近的證據表明，免疫細胞衍生的外泌體調節免疫系統以產生有效的抗腫瘤免疫反應，使其成為一種尖端的治療策略。然而，天然外泌體因其藥物遞送效率低和抗腫瘤能力不足而限制了其臨床應用。技術進步使得外泌體修飾能夠放大其內在功能、加載不同的治療貨物並優先靶向腫瘤部位。這些工程化的外泌體具有有效的抗腫瘤作用，並且在癌症免疫治療方面具有巨大的潛力。在這篇評論中，韦德国际描述了巧妙的修改策略以取得所需的性能。此外，韦德国际系統地總結了工程化免疫細胞源性外泌體在先天免疫和適應性免疫中的腫瘤控制特性。總的來說，這篇綜述為利用改良的免疫細胞衍生的外泌體方法的潛力给予了全面而直觀的指南，為增強和優化癌症免疫治療给予了有價值的策略。

今天的整理就到這裏。希望大家可以有所收穫。大家下周見！