撰文：Yang Jiayin

首發：幹細胞者說

脊髓損傷（Spinal cord injury），通常指脊髓受到外部影響，造成損傷部位及其以下部分癱瘓或全部癱瘓，使患者終身殘疾。脊髓損傷是一種比較常見的外傷。

長期以來，治療脊髓損傷主要顺利获得手術脊髓減壓恢復其穩定性，顺利获得藥物、高壓氧等治療來抑制或減輕其繼發性損傷。在一定程度上減輕了患者症狀，但並未在神經功能方面取得根本的改變。因此，當今急需一種高效安全的治療方案來改變這種狀況。

脊髓損傷（源自bing）

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曙光初現的幹細胞療法

關於機理，越來越多的證據表明可能有兩種：

1. 移植後的細胞顺利获得给予修復損傷的細胞因子，促進原受損組織自然修復，或防止損傷進一步加重。

2. 移植細胞替代受損細胞<如神經元和少突膠質細胞等>，促進脊髓損傷空洞區形成橋接，引導神經再生、調節免疫微環境、修復脊髓中非神經組織等促進神經損傷恢復。

现在全球在研的幹細胞治療脊髓損傷臨床試驗項目，使用了骨髓間充質幹細胞、脂肪幹細胞、臍帶間充質幹細胞、神經細胞、少突膠質前體細胞、自體施旺細胞、自體嗅鞘細胞。根據美國國立衛生研究院（NIH）全球最大的臨床研究數據庫ClinicalTrials上註冊的信息統計，細胞治療脊髓損傷臨床試驗項目有57項，其中大部分處在1期，有些處在2期。

表1. 用於治療脊髓損傷細胞種類來源

 臨床試驗中，最常見用於治療脊髓損傷的細胞來源主要是間充質幹細胞、神經幹細胞和少突膠質前體細胞。

間充質幹細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs），通常來源骨髓、脂肪組織、臍帶、胎盤等組織。間充質幹細胞易於分離和擴增，具有免疫調節、抗凋亡、血管生成、抗瘢痕和營養支持等多種生物學功能。

臨床試驗中，最常用於治療脊髓損傷的細胞來源，當屬間充質幹細胞。據統計，間充質幹細胞治療脊髓損傷，臨床結果顯示無明顯副作用，並有一定的治療效果[2-4]。

• 2015年，中科院遺傳所戴建武團隊，召开世界首例神經再生膠原支架結合骨髓單個核細胞（裏面含BMSC）移植治療脊髓損傷的臨床研究。先後在3家臨床醫院進行了5例脊髓損傷修復手術，安全性得到肯定。除了幹細胞作用，神經再生膠原支架功不可沒，避免了細胞的擴散，提高了幹細胞治療效果。
• 2017年，中山大學附屬第三醫院戎利民團隊召开間充質幹細胞治療脊髓損傷。现在，戎利民團隊負責 「鞘內注射人同種異體臍帶間充質幹細胞治療脊髓損傷的臨床試驗及機制研究」項目。他們發佈了幹細胞治療早慢性脊髓損傷的臨床研究方案[5-6]，並召开了超過百例的臨床試驗。
• 2019年，日本有條件地批准上市了一款治療脊髓損傷的間充質幹細胞療法——Stemirac。第一时间抽取患者約50 ml骨髓血，並取得間充質幹細胞，再體外擴增至5千萬到2億數量，在損傷發生後的3-8周內將其靜脈注射到患者體內，以期達到治療效果。

神經幹細胞（Neural Stem Cells，NSC），是神經系統內的幹細胞，可自我更新並演變為分化的前體細胞，從而生成神經元及膠質細胞，比如星形膠質細胞和少突膠質細胞。

1992年，Reynolds和Weiss等第一时间從小鼠紋狀體中分離取得神經幹細胞。神經幹細胞的發現為脊髓損傷治療帶來新的希望，移植的神經幹細胞可填充脊髓損傷後殘留的空腔，在體內分化出神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，给予再髓鞘化及新的神經連接，保持神經纖維的完整性。

Stem Cells Inc.是國際上首個召开神經幹細胞（來自流產胎腦組織）治療脊髓損傷的公司，部分病人的感覺功能有所改善。然而，Stem Cells Inc.2016年5月由於某些原因終止了幹細胞治療脊髓損傷 2 期臨床試驗。

神經幹細胞，也可以顺利获得誘導多能幹細胞（iPSCs）分化取得。现在，日本慶應大學正在召开iPSC來源的神經幹細胞治療脊髓損傷，觀察其安全性和有效性，為期一年。與天然取得的神經幹細胞相比，iPSCs來源的神經幹細胞具有可批量生產，自體移植的優勢[7]。

少突膠質細胞（Oligodendrocyte，OL），是中樞神經的成髓鞘神經膠質細胞，而OPC是少突膠質細胞系發育的起始細胞，是未成熟的OL，有較強的增殖能力。OPC可以在體內增殖、遷移、分化為成熟的少突膠質細胞，並形成髓鞘發揮功能。OPC適用於脊髓損傷治療，對損傷反應迅速，能自我更新，是損傷修復的重要組成部分。

動物實驗表明，移植的OPC可促進白質存留，增加內源性少突膠質細胞數量，減小空腔容積，從而提高運動恢復。OPC其潛在的治療機制可能是，再髓鞘化，調節局部免疫微環境，分泌神經營養因子，给予物理支架以支撐生長的軸突。OPC可以分泌一系列物質，包括生長因子，神經營養因子，趨化因子與細胞因子。

OPC治療脊髓損傷究竟是因為分泌功能，還是因為髓鞘再生功能，至今尚未明確。由於原代OPC獲取較為困難，其來源問題仍是其應用於臨床需要解決的問題之一。

多能幹細胞（PSC），包括胚胎幹細胞（ESC）和誘導性多能幹細胞（ iPSC），顺利获得定向分化可取得大量的OPC。多能幹細胞可在體外無限擴增，具有很強的分化潛能，理論上可形成體內任何一種細胞。2009年，美國FDA批准一項臨床試驗，利用胚胎幹細胞分化取得的OPC細胞治療脊髓損傷。後期因為財務原因該項目終止。

Asterias Biotherapeutics公司繼續召开進行一項針對脊髓損傷的幹細胞治療臨床試驗。這個療法的核心部分是AST-OPC1，一種由人胚胎幹細胞分化而來的OPC。1/2a臨床試驗表明，AST-OPC1具有良好的安全性，且可以提升病人運動能力。不過OPC1 作為胚胎幹細胞的來源的細胞，需要考慮免疫排斥問題。

2020年，國內幹細胞企業三啟生物及其全資子公司三啟藥物開發了一種轉分化方法（PCT/CN2014/087828），可利用小分子化合物，將人成纖維細胞為OPCs。其優勢在於自體無排異，轉化效率高，也具有一定的成本優勢。遺憾的是，现在還不能規模化生產。這種方法有望開發一種基於自體OPC的脊髓損傷創新療法。

表3. 基於OPC的脊髓損傷創新療法

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文末小結

幹細胞治療脊髓損傷的探索腳步從未停止，如何讓幹細胞療法更安全有效應用於脊髓損傷，這是科學家們和細胞療法開發企業正在做的事情。

對於所有脊髓損傷患者來說，每一項有意義的臨床試驗進展，不管是一小步還是一大步，都將改變他們人生的腳步。