以下文章來源於幹細胞者說(公眾號)
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卵巢早衰的機理、治療干預方式已經提過很多了,本文就是從間充質幹細胞治療卵巢早衰的不同點和现在的機理研究做一些闡述
现在用於治療卵巢早衰的不通來源的幹細胞的治療機制一覽圖
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間充質幹細胞及所涉及機制开展歷程
幹細胞治療卵巢早衰越來越多研究,韦德国际用pubmed可以搜到骨髓間充質幹細胞、臍帶間充質幹細胞、羊水幹細胞、宮膜幹細胞、脂肪幹細胞甚至皮膚間充質幹細胞等一系列的論文,包括幹細胞衍生的外泌體exosome也來非常火熱。科學研究領域現在就是這樣,在SCI旗幟的引導下講究追熱點,尤其是萬能熱點——間充質幹細胞,但是不同種類的間充質幹細胞的研究開始時間、機理和开展不是完全一致的,詳細見下圖:
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臍帶來源的間充質幹細胞
骨髓來源的間充質幹細胞是最早開始的,现在來說因為取樣原因臨床研究相對變少了很多,具體作用機制如下表:
表註:Zcchc11:末端尿苷酰轉移酶 4;CXCR4:趨化因子受體 4;IRE1α:肌醇需 求蛋白 -1α;XBP1:X-box 結合蛋白 1;GRP78:葡糖調節蛋白 78;caspase-12:半 胱氨酸蛋白水解酶 12;HO-1/HO-2:血紅素加氧酶 1/ 血紅素加氧酶 2;Angpt1:血管生成素 1;Th17/ Tc17:輔助性 T細胞 17/ 細胞毒性 T 細胞;Treg 細胞:調節 性 T 細胞。
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臍帶來源的間充質幹細胞
臍帶來源的間充質幹細胞研究最多的,现在也是臨床研究最多的種類,其作用機制如下表:

表註:PCNA 為增殖細胞核抗原;caspase-3:半胱氨酸蛋白水解酶 3;PIK3R2:磷 酸肌醇 3 激酶調節亞基 2;PI3K/AKT/mTOR:磷脂酰肌醇 3- 激酶 / 絲氨酸 / 蘇氨酸 激酶/ 非典型絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶;Ras:原癌基因c-ras 的表達產物;Erk:細胞外調節蛋白激酶;KLF6:抑癌基因;ATF4:激活轉錄因子4;ATF3:激活轉錄 因子 3;CHOP:核轉錄因子;NOX4:NADPH 氧化酶 4;NLRP3:NOD 樣受體熱蛋 白結構域相關蛋白 3;SOD1:超氧化物歧化酶 1;UCP-2:解偶聯蛋白2;8-OHDG:
8- 羥基脫氧鳥苷;TSG-6:腫瘤壞死因子α 誘導蛋白 6;VEGF:血管內皮生長因子;
TIMP1:基質金屬蛋白酶組織抑制物1;FN:纖連蛋白;MMP9:基質金屬蛋白酶
9;CYR61:富半胱氨酸蛋白61;CTGF:結締組織生長因子;IGF-1:胰島素樣生長 因子 1;FGF:成纖維細胞生長因子;HGF:肝細胞生長因子;Th1/Th2:輔助性 T
細胞 1/ 輔助性 T 細胞 2;HO-1:血紅素加氧酶1;JNK/Bcl-2:應激活性蛋白激酶 / B 細胞淋巴瘤/ 白血病 -2 基因。
胎盤來源的間充質幹細胞

表註:Zcchc11:末端尿苷酰轉移酶 4;CXCR4:趨化因子受體 4;IRE1α:肌醇需 求蛋白 -1α;XBP1:X-box 結合蛋白 1;GRP78:葡糖調節蛋白 78;caspase-12:半 胱氨酸蛋白水解酶 12;HO-1/HO-2:血紅素加氧酶 1/ 血紅素加氧酶 2;Angpt1:血管生成素 1;Th17/ Tc17:輔助性 T 細胞 17/ 細胞毒性 T 細胞;Treg 細胞:調節 性 T 細胞。
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經血來源的間充質幹細胞

表註:GADD45b 為生長阻滯和 DNA 損傷誘導蛋白 45b;CyclinB1:細胞周期蛋白
B1;CDC2:細胞分裂周期基因 2;caspase:半胱氨酸蛋白水解酶;Smad2/4/6:轉 錄激活因子 2/4/6;IGF:胰島素樣生長因子;GRB10:生長因子受體結合蛋白 10。
羊膜來源的間充質幹細胞
表註:PDCD5 為程序性細胞死亡基因 5;YAF2:YY1 相關因素 2 基因;EGF:表 皮細胞生長因子;HGF:肝細胞生長因子;AMH:抗繆勒氏管激素;FGF2:成 纖維細胞生長因子 2;IGF-1:胰島素樣生長因子 1;VEGF:血管內皮生長因子;
TGF-β1:轉化生長因子 β1;RORγT:視黃酸受體相關孤兒受體 γT;IL-17a:白細胞 介素 17a。
其他來源的間充質幹細胞
羊水來源、脂肪來源、臍帶血來源的間充質幹細胞大多亦顺利获得抑制凋亡、促進增殖及免疫調節發揮作用,歸巢性很難界定,符合間充質幹細胞的生物學特性。
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國際召开的一些臨床研究
最後說說給藥途徑,靜脈輸注幹細胞治療卵巢早衰其實最為常見,因為容易操作。但問題在於能夠到達卵巢病灶的幹細胞也是鳳毛麟角,大部分被肺腎截留後死在外周循環了。於是,經陰道B超引導下的卵巢局部注射成為了臨床幹細胞治療卵巢早衰一種有效的手段,同時,必須要求患者有足夠的決心,以及婦科醫師的全力配合才能夠实行這件事情。
臨床研究二
國內召开的臨床研究
針對卵巢衰老,幹細胞的治療有其獨特的優勢,现在我國已啟動以下幹細胞臨床研究項目。細胞來源包括各種來源的間充質幹細胞、羊膜上皮細胞和胚胎幹細胞。
大量臨床研究前數據和臨床數據顯示:不同來源的間充質幹細胞在治療卵巢早衰方面有着相似療效,主要顺利获得改善卵巢組織微環境、免疫調節、促進卵泡發育為顆粒細胞,促進卵巢早衰者的卵巢功能及生育能力的階段性恢復。
鄭州大學第一附屬醫院和中科院動物所周琪院士團隊合作召开《人胚胎幹細胞來源間充質樣細胞治療原發性卵巢功能不全的臨床耐受性研究》,也是利用的胚胎幹細胞衍生的間充質樣細胞,现在臨床研究仍在繼續招募中。
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總結和展望
從基礎研究到臨床應用還有很長的路要走,但這也是每個新技術都必須經歷的過程。幹細胞治療卵巢早衰,也許將在不久的將來成為現實。不久的將來,幹細胞將作為藥品正式進入臨床應用,整個再生醫學產業也將迎來巨大的機會。
部分參考文獻:
Mechanism of different sources of mesenchymal stem cells in treatment of premature ovarian failure,Chinese Journal of Tissue Engineering Research,Vol 29
WANG J, ZHAO Y, ZHENG F, et al. Acttvated Human Umbilical Cord Blood Platelet-Rich Plasma Enhances the Beneffcial Effects of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Chemotherapy-Induced POF Rats. Stem Cells Int. 2021;2021:8293699.
QU Q, LIU L, CUI Y, et al. miR-126-3p containing exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells promote angiogenesis and attenuate ovarian granulosa cell apoptosis in a preclinical rat model of premature ovarian failure. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):352.
GAO T, CHEN Y, HU M, et al. MicroRNA-22-3p in human umbilical cord mesenchymal stem cell-secreted exosomes inhibits granulosa cell apoptosis by targettng KLF6 and ATF4-ATF3-CHOP pathway in POF mice. Apoptosis. 2023;28(7-8):997-1011
NIU J, YU F, LUO X, et al. Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Improve Premature Ovarian Failure through Cell Apoptosis of miR100-5p/NOX4/NLRP3. Biomed Res Int. 2022;2022:3862122.
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韦德国际生物擁有5000平米的研發與轉化平台,其中包括1000餘平的以3D細胞智造及微組織再生醫學治療產品為核心的CDMO服務平台;以及4000平米的GMP生產平台,並新建了1200L微載體生產線。此外還在上海設有2000餘平的國際合作與技術應用中心,以技術創新持續融入全球生物產業新業態。

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